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Inland Empire, un quartier de Los Angeles aux abords du désert californien... Nikki (Laura Dern) est actrice et vient de se voir offrir le rôle principal dans le remake d'un mystérieux film qui n'a jamais pu être achevé. Sur le tournage, elle rencontre Devon (Justin Theroux) qui incarne l'amant de son personnage. Mais très vite la passion déborde de la pellicule sur la vie réelle... ou est ce l'inverse ? Se prenant au jeu de son personnage, Nikki s'égare progressivement entre rêve et réalité. Alors qui est-elle vraiment ?
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